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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《向风而行》：言情剧里成长型女主角的蝶变******

　　作者：钟　玲 

　　不够沉着冷静的女主角，如何对抗歧视、打破偏见，如何通过成长证明自己的过程，或许才是《向风而行》的本意，可惜那些落了俗套的剧情，撑不起它“远大的理想”。

　　高空飞行，穿越云端，看又飒又酷的女飞行员，在男性云集的飞行界挑战空中极限的女性奋斗故事，应该是一种很热血的体验吧！

　　但，我觉得好虐！

　　由王凯、谭松韵主演的现代都市励志剧《向风而行》正在热播中，虽说是一部励志剧，可剧情过半了，我因追剧而被命中的“内伤”还未能治愈。哪怕男女主演都是我尚算喜欢的演员，也令我没办法无视它的缺点——

　　人设，差！

　　聚焦民航职场的《向风而行》里，由谭松韵饰演的女主角程霄，是一名以成为女机长为目标的飞行员，剧情为她配备了——过人的天赋、精湛的技术、超凡的能力。原本，这样的女主角应该是“人见人爱”，可是呢，程霄偏偏是那种遇见了就想避而远之的女性角色。

　　简单地说，就是恃才傲物的程霄在过半的剧情里，用不讨喜都不足以形容她的角色设定，而是令人心生厌恶。她的确刻苦、勤奋、拼命，但也有自负、狂傲、鲁莽的缺点。她的自负程度，是缺乏组织纪律性，以自我为中心，日常性怼天怼地怼领导，以及觉得自己“天下无敌”。具体表现为，男主角顾南亭，从技术层面与她讨论在飞行时她应当考虑的实际情况，她丝毫不作反思就上一波直球怼说自己“我没错！”；公司安排程霄转入客运部面试时，程霄急于证明自己，当众叫板顾南亭“我很优秀”；在澳洲参加集训，面对顾南亭的严格训练与管理，仍是处处怼他，“我很好！”……类似情境，《向风而行》里有很多。

　　大概是为了强化矛盾冲突，让顾南亭这样一个谦虚、严谨、一切以工作为先的人，遇上程霄这样一个“火药味”十足随时爆炸的员工，可是，编剧大概忘却了，有个性不等于没礼貌，有性格不等于非要成为“杠精本精”。

　　我当然同意，一个角色要既有血肉也有灵魂，更有其多面性，可是，这样一个总是目中无人、口出狂言、不知分寸的女主角，着实让人喜欢不来！

　　职场，假！

　　国产剧里的职场戏，总是对其涉及的职业缺乏深度理解，更经常罔顾职场法则和职业精神给人一种悬浮感，《向风而行》也不例外。

　　程霄是一个有七年飞行经验的货运飞行员，但她做事莽撞冲动，情绪管理能力差，一副“全世界老娘最牛”的态度，总让人想问，你真的适合当民航飞行员？你如何在飞行过程中保证旅客的安全？没错，成长型女主角的确需要一个转变和提升自己轨迹，但前期何必把她“黑化”成一个职业素养堪忧的人呢？

　　千军万马过独木桥的空姐面试环节，没有背景、身无长物、表现也不出色的女主角闺蜜，只因面试官一句她有亲和力，就被保驾护航进了入选名单。让人不禁质疑，就不能写得合理些吗？上帝的“金手指”如今也流行开给女配了吗？

　　拒招女飞、蔑视下属、排除异己，习惯性将女职员踩在脚下恨之成泥的领导江部长，让人感到害怕与绝望。如此“出尘绝世”的恶毒男配角，他的小人行径，给人的感觉就是刻意制造了一个凶险万分的职场。

　　一味地将女主角职场生涯设置得“黑暗”无比，确实提高了她的挫折强度和扩大了她的受虐范围，可纵然一个女飞行员想成功，必然要承受许多行业不成文的潜规则，但无来由地虐却适得其反，这哪像一个真实的职场，这完全是为了男女主角情感的交流而设置的助攻王和工具人啊！

　　剧情，俗！

　　《向风而行》，于职场，是看冰与火碰撞的飞行员师徒如何绝地反击？于情感，是看“铁血上司”“魔鬼教员”如何与桀骜不驯的女飞行员徒弟，从“敌对势力”一步步变成“甜蜜情侣”，可是剧中的种种情节与常规套路，已是人们“800年前”就已看腻了的剧本。

　　大概是担心平平淡淡的剧情很难吸引观众，于是剧中的男女主角又是以“欢喜冤家”的方式相遇。不打不相识的师徒二人，其实竟是从未见过面的房东与租客，早在相遇之前就已靠网络神交；相遇之初总是话不投机，当事人与周边人的“有事不直说”导致顾南亭明明是暖男一枚，却白白当了很久“背锅侠”被误会良久；或许是觉得两个人的爱情不够热闹，于是又编织了“三角恋”，让顾南亭有个青梅竹马的爱慕者……

　　飞行员这个职业似乎“天生”热血、自带光环，由中国香港TVB出品的《冲上云霄》至今仍然是飞行员行业剧的标杆之作，它有严谨的航飞部分和拥有个人魅力的男女主角及各色人物，有甜蜜的爱情和动人的友情与亲情，以至于多年来都未被撼动经典之作的地位。反观《向风而行》，实在不够“燃”，把讨人厌当桀骜不驯——人设拉胯；专业航飞领域没有深入了解行业内情让人“涨知识”——职场悬浮；古早模式的言情戏没有惊喜——情感无趣。无论曾对飞行员有着多么难以言说的情怀，也被这不够可爱的女主角，不够真实的职场戏，不够新鲜感的剧情，所劝退。《向风而行》在前半场败掉的好感，纵使王凯饰演的男主角顾南亭有一定的角色魅力，也无法拯救。

　　但也不可否认，《向风而行》里有反映现实生活真实的一面——

　　女性在职场中的种种劣势。

　　因性别歧视，因刻板印象，女性被认为没有男性的工作能力强，职业分隔上女性被认为不适合某种工作。剧中，身为领导的江部长，从心底蔑视未婚未育的女飞行员，在程霄从货运部转场客运部的过程中，她两次三番被他视为“弃子”。尽管有男女平等意识的顾南亭保下了程霄，她也未能摆脱被江部长莫名其妙地打压、针对的处境，即使她的成绩格外出色。

　　而在戏外，真实的生活经历告诉我们：女司机不管驾驶水平如何，一概被认为是“马路杀手”；女飞行员在全国乃至世界，都是凤毛麟角。更不要提，现实中与程霄一样未婚未育的女性，在职场被无情打压的遭遇，并不是特例。

　　能以女性视角，关注女性在职场里无端接受的职场潜规则，以及女性无法与男性获得平等的就业机会与尊重，其投射出来的是现实社会中女性面临的职场生态，且不仅仅是在民航职场领域。这大概是这部原本根据一本言情小说改编的励志剧里，唯一能让人有所共情、有所思考的地方。

　　不够沉着冷静的女主角，如何对抗歧视、打破偏见，如何通过成长证明自己的过程，或许才是《向风而行》的本意，可惜那些落了俗套的剧情，撑不起它“远大的理想”。多想看到啊，以飞行员这个特殊行业刻画女性职场困境的《向风而行》，用程霄的蝶变之路去力证“飞行能力和性别没有关系，只和个人有关”，说到了，也做到了。

　　事实呢？理想丰满，效果骨感。（钟玲） 

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）